一、肝癌的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)和診療
全球超過 50%肝癌病例在中國，2020 年全球新發(fā)病例為 90.6 萬人，根據(jù)最新 GLOBALCAN，中國每年約 41.0 萬新增病例，39.1 萬死亡病例，18.2/每十萬人的 發(fā)病率（年齡平均），是我國第二大癌癥死因。
(資料圖片)
原發(fā)性肝癌主要類型為肝細(xì)胞癌（HCC）占比約 84%-92%，另外還有少數(shù)為肝 內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、病理組 織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，本報(bào)告以及 NCCN 和 CSCO 指南中肝 癌主要指肝細(xì)胞癌 HCC。
1.1 肝癌的病學(xué)特征
中國肝癌病因主要為乙型肝炎，另外還有丙肝，黃曲霉素，酒精性肝炎，肝纖維 化，水質(zhì)等病因。
肝癌預(yù)后極差，發(fā)病率與死亡率達(dá) 1:0.9：早期檢出率低：由于肝癌早期沒有標(biāo)志性癥狀，往往在中后期出現(xiàn)癥狀才被檢出；五年生存率低，我國肝細(xì)胞癌 5 年生 存率僅為 14.1%。
肝癌病人的五年生存率低與原發(fā)性肝癌患者檢出往往是晚期有關(guān)系。由于肝癌早 期沒有標(biāo)志性癥狀，直到疾病發(fā)展到晚期才被發(fā)現(xiàn)。在中國，55%的原發(fā)性肝癌 患者首次檢出時(shí)已是晚期肝癌（BCLC 分期），這個(gè)比例要遠(yuǎn)高于美國和日本，這 也說明我國肝癌的治療更加依賴于晚期全身治療方案。
肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切 除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TACE 介入治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多 種手段，針對(duì)不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。 Child-Pugh 肝儲(chǔ)備功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床上常用的用以對(duì)肝硬化患者的肝臟儲(chǔ) 備功能進(jìn)行量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。這種肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括的指標(biāo)主要是血清膽 紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長時(shí)間、腹水以及肝性腦病，可以通過肝功能、 血凝常規(guī)以及影像學(xué)檢查即可完成。分別記以 1 分，2 分和 3 分，并將 5 個(gè)指標(biāo) 計(jì)分進(jìn)行相加，總和最低分為 5 分，最高分為 15 分，從而根據(jù)該總和的多少將肝 臟儲(chǔ)備功能分為 A、B、C 三級(jí)，預(yù)示著三種不同嚴(yán)重程度的肝臟損害（分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差）。在原發(fā)性肝硬化的手術(shù)治療中，A 級(jí)：5－6 分 手術(shù)危險(xiǎn)度 小，預(yù)后最好；B 級(jí)：7－9 分 手術(shù)危險(xiǎn)度中等；C 級(jí)：≥10 分 手術(shù)危險(xiǎn)度較大， 預(yù)后最差。
不同肝細(xì)胞癌進(jìn)展階段的治療： 1. 早期肝細(xì)胞癌 (Ia-IIa 期)：建議對(duì)患者進(jìn)行可治愈性治療，包括切除、肝移植 或局部消融（即，使用分層、射頻、冷凍或其他技術(shù)破壞肝腫瘤）。 2. 中晚期肝細(xì)胞癌（IIb-IIIb 期）：這部分病人主要是病情較重者，包括腫瘤轉(zhuǎn)移、 門靜脈浸潤或生長住多處腫瘤。這部分患者建議進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù) (TACE)，可能會(huì)縮小腫瘤大小、減緩腫瘤進(jìn)展并提高后期手術(shù)切除的可行性。 全身治療包括化療和靶向治療在內(nèi)的創(chuàng)新藥療法，推薦在圍手術(shù)期或 TACE 前后。肝癌的關(guān)鍵化療方案有 FOLFOX（亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）。靶 向藥治療包括有索拉非尼（拜耳品牌 Nexavar ），以及其他創(chuàng)新藥全身治療。 3. 晚期健康狀況不良的肝癌患者（IV 期）：對(duì)于已進(jìn)展為健康狀況不佳且可能無 法耐受毒性的情況下，最好的支持療法將是最佳選擇。
自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》發(fā)布，國內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及 治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國國情的臨 床研究成果相繼問世，新的創(chuàng)新藥治療方案的關(guān)鍵注冊(cè)性臨床相繼發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。 為此，國家衛(wèi)生健康委委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委 員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介 入醫(yī)師分會(huì)等組織全國肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新 實(shí)踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》，旨在推動(dòng)落實(shí) 并達(dá)成《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》中總體癌癥 5 年生存率提高 15%的目標(biāo)。
1.2 中美肝癌治療指南對(duì)比
1.2.1 中國 CSCO 肝癌一線治療推薦方案
(1)肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh A 級(jí)或較好的 B 級(jí)(≤ 7 分)
I 級(jí)推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非 尼(1A)；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (PD-L1+VEGF 靶點(diǎn)) (1A)；信迪利單抗聯(lián) 合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGF 靶點(diǎn))(1A)；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利 珠單抗 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGFR2 靶點(diǎn))(1A)；度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗 （PD-1+CTLA-4 靶點(diǎn)）(1A)；阿可拉定(1B) II 級(jí)推薦：亞砷酸注射液(2A)；具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑(2A) III 級(jí)推薦：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(PD-1+泛 VEGFR、TKI) 或納武利尤單抗 （PD-1）(2B)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯(lián)合 奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(2B)
(2)肝儲(chǔ)備儲(chǔ)備功能 Child-Pugh B 級(jí)(>7 分) 和 C 級(jí)
I 級(jí)推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑(2A)；傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨 證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)
1.2.2 肝癌二線治療推薦治療方案
(1)肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh A 級(jí)或較好的 B 級(jí)(≤ 7 分)
I 級(jí)推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非 尼(1A)；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (T+A 藥，PD-L1+VEGF)(1A)；信迪利單 抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn) PD-L1+VEGF) (1A)；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠 單抗(1A)；度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗(1A)；阿可拉定(1B) II 級(jí)推薦：亞砷酸注射液(2A)；具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑(2A) III 級(jí)推薦：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1+泛 VEGFR TKI）或納武利尤單抗 （PD-1） (2B)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯(lián)合 奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(2B)
(2)肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh B 級(jí)(>7 分) 和 C 級(jí)
I 級(jí)推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑(2A)；傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨 證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)
1.2.3 美國癌癥治療指南 NCCN 2023 v.1 對(duì)比 2022 v.3 的更新要點(diǎn)
1. 一線治療新增替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗, 1 類，且沒有限制僅在 Child-Pugh A 晚期肝癌患者； 2. T+A，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在 III 級(jí)推薦下可用于 Child-Pugh B 級(jí)晚期 肝癌患者的治療。
美國癌癥治療指南 NCCN 2023 更新趨勢： 肝癌病人由于五年生存率較低，創(chuàng)新藥治療方案的臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)多以肝 儲(chǔ)備功能較好的Child-Pugh A作為主要入組基線，還有大量肝儲(chǔ)備功能Child-Pugh B 級(jí)的晚期肝癌病人的治療效果缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。隨著一些創(chuàng)新藥療法的針對(duì) 性臨床亞組和研究者發(fā)起的研究的證據(jù)補(bǔ)充，2023 年 3 月 NCCN 肝癌治療指南的 更新主要針對(duì)了肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh B 的治療推薦。 指南增加了肝儲(chǔ)備功能較差的 Child-Pugh B 晚期肝癌的推薦，I 級(jí)推薦：替西木 單抗聯(lián)合度伐利尤單抗 [1 類]；II 級(jí)推薦：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (僅 Child-Pugh B) [1 類]。此次更新是依據(jù)于免疫療法的單藥、納武利尤單抗和 T+A， 以及I+T藥組合進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)的支持，其用于Child-Pugh B級(jí)晚期肝癌患者時(shí)， 治療相關(guān)的不良反應(yīng)與 Child-Pugh A 級(jí)患者的較為相近。
1.2.4 中美治療指南對(duì)比 CSCO vs NCCN
中美治療指南關(guān)鍵對(duì)比要點(diǎn)：
(1) 整體理解：CSCO 中國指南基于人口基數(shù)大，肝癌病人多的國情，在兼顧藥物 安全性和不良反應(yīng)的同時(shí)，更加注重聯(lián)合用藥的整體藥效，將包括免疫療法 的多種聯(lián)合用藥方案在 2022 的改版中一并體現(xiàn)，推薦到一線用藥指南中； NCCN 美國肝癌治療指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的藥效和安 全性有非常顯著提升才會(huì)推至一線，截至目前，僅有阿替利珠單抗與貝伐珠 單抗的聯(lián)合用藥（T 藥+A 藥）和替西木單抗與度伐利尤單抗聯(lián)合用藥方案（I 藥+T 藥）是一線治療的一級(jí)推薦。二三級(jí)推薦的一線用藥還是以單藥免疫療 法為主，三級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)控制在 22%左右；
(2)具體要點(diǎn)和不同：
a) 對(duì)于肝癌 Child-Pugh A 級(jí)一線治療，NCCN 指南中阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐 珠單抗(T+A 藥方案)是首選治療方案，而 CSCO 指南中除 T+A 藥方案外，TKI 抑 制劑單藥方案，TKI+PD-1 方案以及 PD-1+CTLA-4 方案均可作為一線首選治療方 案；
b) NCCN 指南中多個(gè) PD-1 單抗單藥方案（度伐利尤單抗、帕博利珠單抗和 納武利尤單抗）躋身 Child-Pugh A 級(jí)一線成為備選治療方案且單藥是主流治療方 案；CSCO 指南與此不同，CSCO 指南的 PD-1 單抗單藥方案主要用于 Child-Pugh A 級(jí)二線治療，PD-1 單藥聯(lián)合 TKI 或其它靶向治療是主要治療方案。
c) 對(duì)于肝癌 Child-Pugh B 級(jí)中，美國 NCCN 指南在 2023 v.1 版本，依據(jù)于針 對(duì) Child-Pugh B (7, 8, 9)級(jí)的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，更新了免疫 療法的單藥(O 藥)、納武利尤單抗和 T+A 藥，以及 I+T 藥組合一線治療肝癌 Child-Pugh B 級(jí)肝癌；
d) CSCO 中國指南對(duì) B7 級(jí)的治療方法有創(chuàng)新藥系統(tǒng)治療的推薦用藥；對(duì)于 肝功能較差的 Child-Pugh B8-9 級(jí)沒有特別的創(chuàng)新藥治療推薦，我們推測在接下來 的治療指南中，有可能參考 NCCN 2023 的更新趨勢，強(qiáng)調(diào)雙免疫療法度伐利尤單 抗聯(lián)合替西木單抗推薦，并將其加入肝功能較差 Child-Pugh B>7 的一線用藥一二 級(jí)推薦當(dāng)中；同時(shí)，可能會(huì)加入信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGF)、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗(國產(chǎn)版 PD-L1+VEGFR2) 在 Child-Pugh B 晚期肝癌患者中的使用，但這也還需要臨床試驗(yàn)的證據(jù)驗(yàn)證。
二、晚期肝癌的全身治療
肝細(xì)胞癌屬于實(shí)體瘤的一種，靶向治療實(shí)體瘤(包括肝細(xì)胞癌 HCC)的主要策 略，包括抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長和存活所依賴的細(xì)胞分化、增殖、血管生成和細(xì) 胞凋亡等途徑，通過抑制相關(guān)通路實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤的藥效。 肝細(xì)胞癌創(chuàng)新藥療法開發(fā)難：1. 肝癌治療的驅(qū)動(dòng)基因和靶點(diǎn)少，盡管肝癌的 突變基因眾多，包括 TERT、TP53、CTNNB1 等 17 個(gè)常見的基因突變，但是肝癌 可以用與治療的驅(qū)動(dòng)基因突變卻很少，對(duì)于單一信號(hào)通路的抑制會(huì)產(chǎn)生容易癌細(xì) 胞逃逸至其他功能通路上調(diào)和代償，。2. 肝臟本身就是藥物代謝的最主要場所， 其中肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素 P450 超家族承擔(dān)人體產(chǎn)生的毒素和廢物質(zhì)的代謝，也包 括藥物的代謝，其中 CYP 有多個(gè)亞家族，包括 CYP3A4，CYP3A5, CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 等；藥物臨床前研發(fā)關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)分析中，表現(xiàn)良好的藥 物，有可能在肝臟或肝細(xì)胞中由于代謝而使藥物在肝臟這個(gè)局部被稀釋，使得體 內(nèi)藥效難以達(dá)到高客觀應(yīng)答率 ORR。
2.1 晚期肝癌的創(chuàng)新藥治療方案
1. 多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI: 肝癌所用的靶向藥物為多靶點(diǎn)激酶抑制劑， 對(duì)表皮生長因子受體 EGFR、成纖維生長因子 FGFR、血小板衍生生長因 子 PDGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 VEGFR、肝細(xì)胞生長因子受體 KIT， 以及肝細(xì)胞生長因子受體 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向藥 物多為抗血管生成藥物，并不針對(duì)單一特定靶點(diǎn)，是一種多靶點(diǎn)，泛化抑 制多通路的方式。這也使得肝癌的靶向治療的客觀緩解率尚且都不高，且 由于多靶點(diǎn)抑制，則可能產(chǎn)生較高治療相關(guān)不良反應(yīng)； 2. 其中對(duì)抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制較為共性：多靶激酶抑制劑(TKI) 并不針對(duì)單一特定靶點(diǎn)，而是一種多靶點(diǎn)，泛化抑制多通路的方式。以上 這些多靶靶點(diǎn)抑制劑中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，從中篩選出對(duì) 于 VEGF 特定靶點(diǎn)抑制治療，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制劑。 3. 免疫治療：以 PD-1 在實(shí)體瘤的治療為代表的免疫療法，包括第二個(gè)上市 的免疫檢查點(diǎn) CTLA-4 靶點(diǎn)的抑制劑，逐漸成為治療肝細(xì)胞癌的主流，尤 其是免疫療法的聯(lián)合用藥方案。
2.2 肝細(xì)胞癌治療的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案
索拉非尼作為首款多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI，僅有 2%的 ORR 和 6.5 個(gè)月 OS; 侖伐替尼是日本衛(wèi)材公司開發(fā)的多靶 TKI 抑制劑，在同類中達(dá)到最優(yōu)藥效之一， 在臨床試驗(yàn)中國亞組一線治療中，對(duì)照索拉非尼獲得 ORR 21.5% vs 8.3%，總生 存期 15.0 vs 10.2 個(gè)月，9.2 vs 3.6 個(gè)月，比對(duì)照組索拉非尼有明顯提升，三級(jí)以上 治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)約為 57% vs 49%相近。 多納非尼是國內(nèi)公司澤璟制藥開發(fā)的多靶 TKI 抑制劑，在與索拉非尼的臨床試驗(yàn) 對(duì)照中，達(dá)到 12.1 vs 10.3 的 OS，非劣性得到證實(shí)，成為一線多靶 TKI 用藥。 TKI 多靶抑制劑不足除了整體客觀應(yīng)答率普遍不高，還包括治療相關(guān)的不良反應(yīng) 大，例如，通過與臨床醫(yī)生調(diào)研，對(duì)于瑞戈非尼，在臨床用藥中常減少建議用藥 的 160 mg 劑量至 80 mg 用量，許多中國病人難以承受其 TRAE 不良反應(yīng)。多靶 TKI 對(duì)肝細(xì)胞癌用藥方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR 通路對(duì)血管內(nèi)皮生長因 子幾個(gè)亞型的抑制；肝細(xì)胞癌治療的 TKI 藥物中抑制血管生長可產(chǎn)生主導(dǎo)藥效； 禮來公司的雷莫蘆單抗的治療策略另辟蹊徑，不同于小分子進(jìn)細(xì)胞抑制 VEGFR2， 而是從細(xì)胞膜外抑制VEGF/VEGFR 信號(hào)通路，是大分子抑制VEGFR的單抗藥物， 在單藥治療二線臨床，獲得 4.6%的 ORR 和 8.5 對(duì)安慰劑 7.3 個(gè)月的生存期。恒瑞 醫(yī)藥的阿帕替尼主要針對(duì)VEGFR2受體進(jìn)行抑制，在二線雖然達(dá)到 11%的應(yīng)答率， 但是生存期 OS 未獲得顯著提升（8.7 vs 6.8 個(gè)月）。雷莫蘆單抗、阿帕替尼將多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案中關(guān)鍵的抗血管 VEGF 進(jìn)行針對(duì)治療，雖然在單藥中藥效有限，但為后續(xù)聯(lián)合治療方案的開發(fā)做好了鋪墊。
2.3 肝細(xì)胞癌治療的免疫治療方案
2.3.1 免疫治療單藥方案
PD-1 的單藥中，BMS 公司的納武利尤單抗(O 藥)對(duì)照索拉非尼獲得一定提升， 15% vs 7%的 ORR，但是沒有達(dá)到顯著的總生存期的提升(16.4 vs 14.7 個(gè)月)，三 級(jí)以上 TRAE 不良反應(yīng)相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制劑，由 38-57%的肝細(xì) 胞癌一線治療的三級(jí)以上 TRAE 不良反應(yīng)，降為 22%，TRAE 退出治療率也有一 定提升 7% vs 12%，其安全性有明顯的提升。
免疫療法療效逐漸在肝儲(chǔ)備功能較差的晚期肝癌病人中嶄露頭角：在上一章中提 到，目前管線推進(jìn)快和已上市的絕大多數(shù)藥企都是將肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh A 的 病人作為入組基線之一進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Child-Pugh B 級(jí)的肝細(xì)胞癌治療還存在未 滿足的臨床需求以及缺乏臨床證據(jù)。隨后，BMS 在藥物上市對(duì)肝儲(chǔ)備功能 Child-Pugh A 級(jí)晚期肝癌后，追加發(fā)布了針對(duì)肝儲(chǔ)備功能較差的 Child-Pugh B 級(jí) HCC 的一線、二線用藥臨床數(shù)據(jù)，在安全性方面，治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)均與 Child-Pugh A 級(jí)病人相近，沒有觀察到新的嚴(yán)重不良反應(yīng)，TRAE 中斷治療僅為 4%。在藥效方面，一線治療總生存期 9.8 個(gè)月，比索拉非尼以往臨床數(shù)據(jù)相同情 況下的 5.2 個(gè)月有明顯提升，DCR 為 60%，ORR 為 12%，二線用藥總生存期為 7.4 個(gè)月，優(yōu)于索拉非尼以往數(shù)據(jù) 5.2 個(gè)月，DCR 為 50%，ORR 為 13%，提供了 肝儲(chǔ)備功能較差的晚期肝癌患者的治療解決方案，以及臨床證據(jù)。 默沙東的帕博麗珠單抗單藥的表現(xiàn)與納武利尤單抗有相近之處。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞 利珠單抗二線用藥的 ORR 和 OS 與 K 藥相近，TRAE 中反應(yīng)性毛細(xì)血管增生為 67%，三級(jí)以上 TRAE 不良反應(yīng)為 22%。
2.3.2 雙免疫聯(lián)合用藥方案，要點(diǎn)對(duì)比
（1）BMS 公司在開發(fā) PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法同時(shí)，聯(lián)合第二個(gè)上市靶點(diǎn)的 CTLA-4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，來增強(qiáng)免疫治療效果，即納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木 單抗（后稱，O+Y 藥），在二線治療 A 組用藥方案中，達(dá)到了 32%的 ORR 和 22.8個(gè)月的優(yōu)秀 OS，相比 O 藥單藥有明顯的提升，安全性方面，有 18%的治療相關(guān) 的退出臨床(TRAE 推出臨床)，TRAE 比 O 藥單藥高，為 55%；
（2）阿斯利康的雙免疫聯(lián)合用藥，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（后稱 I+T 藥） (PD-L1+CTLA-4 靶點(diǎn))使患者獲得持久的免疫應(yīng)答，病人獲得長久生存期的比例 高、有長生存的臨床獲益，具有免疫治療獨(dú)有的長拖尾效應(yīng)；在三期臨床試驗(yàn) HIMALAYA 中，I+T 藥組，相比于 I 藥單藥組和索拉非尼組，OS 為 16.4 vs 16.6 vs 13.8 個(gè)月，相比于單藥沒有顯著優(yōu)勢，但是 36 個(gè)月的長生存期的病人比例，36 個(gè)月 OS 患者比例為 30.7% vs 24.7%，I+T 比 I 單藥高出了 6%；值得關(guān)注的是， 最新 NCCN 2023 年 3 月 v.1 指南中，將 I+T 更新為 I 級(jí)推薦一線治療，成為繼 T+A 藥后第二個(gè)一線一類推薦的療法，且沒有限制僅 Child-Pugh A 用藥（1 類證 據(jù)），這里是不同于 T+A 藥的僅用于 Child-Pugh A 的晚期肝細(xì)胞癌患者，可能說 明其在肝儲(chǔ)備功能較差的 Child-Pugh B7、8、9 級(jí)的肝癌病人中產(chǎn)生有意義的臨床 獲益，在安全性方面，雙免疫 I+T 療法對(duì)比 I 單藥和索拉非尼，三級(jí)以上治療相 關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)為 28.1% vs 12.9% vs 37.7%，說明雙免疫比單免疫的不良反應(yīng) 高，但仍比索拉非尼低，安全性較高、可控。
（3）國產(chǎn)版的“I+T”信迪利單抗聯(lián)合 IBI310 三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，其已 公布的 Ib 臨床數(shù)據(jù)顯示了一定的藥效，還有待更多臨床數(shù)據(jù)的收集披露，有望成 為第一批上市的國產(chǎn)版 I+T 雙免疫的治療方案，并且隨著海外 I+T 藥的推薦級(jí)別 增進(jìn)，其市場空間預(yù)期也隨之增大。
2.3.3 免疫治療+(泛)VEGF(R)治療方案，要點(diǎn)對(duì)比
（1）默沙東同期在尚沒有合適 CTLA-4 單抗管線上市的情況下，差異化跟 TKI 藥物中表現(xiàn)最優(yōu)的衛(wèi)材侖伐替尼合作聯(lián)合用藥，在臨床試驗(yàn)早期顯示出優(yōu)異的臨 床藥效，Ib 期臨床試驗(yàn) KEYNOTE-524, 曾在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的 ORR 數(shù)據(jù)讀出一度達(dá)到 46%被 FDA 加速審批上市，但是隨著大樣本量三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行， ORR 和 OS 雙雙下降，ORR 為 26.1% vs. 17.5% 侖伐替尼單藥; 總生存期 OS 為 21.2 個(gè)月 vs 19.0 個(gè)月，在 OS 統(tǒng)計(jì)意義上相比于侖伐替尼單藥沒有獲得提升， 沒有顯著臨床獲益。這也體現(xiàn)二期臨床數(shù)據(jù)在大樣本三期下有關(guān)鍵藥效指標(biāo)下降 的風(fēng)險(xiǎn)；
（2）羅氏的阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的“T+A藥”聯(lián)合用藥達(dá)到了30% vs 11% ORR，和 19.2 vs 13.4 個(gè)月顯著的總生存期提升，在中國亞組中，ORR 為 24.6% vs 6.7%，總生存期為 24.0 vs 11.0 個(gè)月，國際組三級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng) TRAE 為 45% vs 索拉非尼的 47%，聯(lián)用的不良反應(yīng)與單藥相當(dāng)，中國亞組治療相關(guān)的 退出治療為 7.6% vs 1.7%，治療相關(guān)中斷治療為 47% vs 29.3%，安全性耐受性可 控。T+A 聯(lián)合用藥的藥效、安全性雙指標(biāo)優(yōu)勢明顯，成為繼索拉非尼后，第一個(gè)獲得美國 NCCN 指南一線用藥、一級(jí)推薦，1 類證據(jù)的治療方案，成為肝細(xì)胞癌 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 值得另外注意的是，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)起的真實(shí)世界研究中，T+A 藥在肝儲(chǔ)備功能較 差的 Child-Pugh B7、8、9 級(jí)晚期 HCC 病人治療中，總生存期為 6.7 個(gè)月，小于 Child-Pugh A 的 16.8 個(gè)月，但是安全性方面是良好的，治療相關(guān) B7-9 級(jí)病人的治 療相關(guān)不良反應(yīng) TRAE 為 15%，與 A 級(jí)病人的 16%基本一致，說明雖然肝功差藥 效打折，但用藥安全性有保證。
(3) 恒瑞醫(yī)藥的雙艾組合，即卡瑞麗珠單抗和阿帕替尼，與其說是國產(chǎn)版 PD-1+TKI 療法，不如同時(shí)應(yīng)該說是國產(chǎn)版的 T+A 藥的改版 ，阿帕替尼是一種針 對(duì) VEGFR2 小分子抑制劑，針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子 VEGF/VEGFR 通路中的 VEGFR2 亞型抑制，VEGF/VEGFR 通路抑制是與貝伐珠單抗的抑制是同一通路。 雙艾組合藥效方面，一線用藥的 ORR 為 25.4%，總生存期為 22.1 個(gè)月 vs 15.2 個(gè) 月，OS 與 T+A 藥相近，二線用藥的 ORR 為 22.5%，總生存期為 21.8 個(gè)月。雙艾 組合在安全性方面，雙艾組合的治療相關(guān)不良反應(yīng)管控有限，三級(jí)以上 TRAE 為 79%，高于 T+A 藥公布的 45%，治療相關(guān)退出治療為 24.5% vs 索拉非尼的 4.5%。 依據(jù)其臨床研究成果，2022 版 CSCO 原發(fā)性肝癌診療指南已將卡瑞利珠單抗聯(lián)合 阿帕替尼方案列入肝癌的一線治療方案 (1A 類證據(jù)，I 級(jí)專家推薦）；
(4) 信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案，臨床試驗(yàn)總生存期數(shù)據(jù)尚未達(dá) 到，PFS 為 4.6 vs 2.8 個(gè)月，ORR 為 21% vs 4%。三級(jí)以上副反應(yīng)為 56% vs 48%。 其作為為國產(chǎn)版 T+A 藥，隨著 T+A 在全球肝細(xì)胞癌市場的優(yōu)秀表現(xiàn)，和商業(yè)化 逐漸放量，我們有理由重點(diǎn)關(guān)注信達(dá)生物后續(xù)公布的臨床數(shù)據(jù)，和其在肝細(xì)胞癌 的布局。
2.3.4 國內(nèi)公司在晚期肝細(xì)胞癌的創(chuàng)新藥布局
小結(jié)一下北美市場已驗(yàn)證的療法包括多靶 TKI、VEGF(R)、PD-(L)1、CTLA-4 靶點(diǎn)的小分子、單抗的單藥或聯(lián)用。澤璟制藥、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥在肝細(xì)胞癌 治療中商業(yè)化布局走在前列。 在海外已驗(yàn)證的療法中，澤璟制藥的已上市的多納非尼在多靶 TKI 中與索拉 非尼和侖伐替尼產(chǎn)生競爭；信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物填 補(bǔ)國產(chǎn)版 T+A 的市場，有較大市場空間；恒瑞醫(yī)藥的雙艾組合，作為 T+A 藥改 版，商業(yè)化預(yù)計(jì)會(huì)逐漸放量，但是整體副反應(yīng)比例稍高，放量進(jìn)程以及銷售峰值 的預(yù)計(jì)，還有待大量患者用藥的市場反饋和驗(yàn)證。 其他公司針對(duì)已驗(yàn)證免疫聯(lián)合療法的布局，包括百濟(jì)神州的替雷麗珠單抗單藥和 聯(lián)用，君實(shí)生物的特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、復(fù)宏漢霖斯魯利單抗聯(lián)合貝伐 珠單抗、都是國產(chǎn)版免疫單藥和 T+A 藥，可能與信達(dá)生物以及恒瑞醫(yī)藥的雙艾組 合未來產(chǎn)生競爭。
康方生物的派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、百濟(jì)神州的替雷麗珠單抗聯(lián)合 Stitravatinib、基石藥業(yè)的 CS1003 聯(lián)合侖伐替尼、在靶點(diǎn)通路上與帕博利珠單抗 聯(lián)合侖伐替尼的“可樂組合”相近，未來有可能受到“可樂組合”聯(lián)用相比侖伐替尼 單藥沒有獲得顯著臨床收益的“天花板”影響。這些在中國區(qū)患者中的臨床方案， 在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者基線、給藥方式上可能需要有所設(shè)計(jì)和創(chuàng)新，才會(huì)做出有顯著臨床收益的藥效。其中基石藥業(yè)的免疫聯(lián)合療法今年內(nèi)有可能公布臨床數(shù)據(jù)。 在研創(chuàng)新療法的未來布局中，信達(dá)生物的布局了創(chuàng)新療法的 LAG3 靶點(diǎn)，方案包 括 PD-1+LAG3 靶點(diǎn)單抗抑制，以及雙特異性抗體技術(shù)（后簡稱雙抗）IBI323 的 PD-1、LAG3 雙靶點(diǎn)抑制；康方生物重點(diǎn)布局新的雙特異性抗體技術(shù)，在已驗(yàn)證 藥效的靶點(diǎn)和潛在治療靶點(diǎn)上，嘗試?yán)秒p特異性抗體的潛在的協(xié)同效應(yīng)、增益， 進(jìn)一步提升肝細(xì)胞癌治療的藥效，具體方案包括 PD-1/CTLA-4 雙抑制的卡度尼利 雙抗，單藥或聯(lián)合侖伐替尼。PD-1/VEGF 雙抑制的依沃西雙抗，PD-1/LAG3 雙抑 制的 AK129 雙抗。其中卡度尼利雙抗治療宮頸癌的適應(yīng)癥已經(jīng)在 2022 年 6 月獲 批上市，用藥方案和安全性比較成熟，在一線治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)中，初步 展示了其 ORR 為 44.4%， DCR 為 77.8%，PFS 和 OS 數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，全部等級(jí) 的治療相關(guān)不良事件率為 83.3%，三級(jí)以上治療相關(guān)不良事件率為 26.7%，在非直接對(duì)比情況下，可參考侖伐替尼單藥的 49%和 I+T 藥的 28.1%，其雙特異性抗 體技術(shù)的安全性和不良反應(yīng)率可控，值得關(guān)注其后續(xù)臨床數(shù)據(jù)。 康寧杰瑞布局了 PD-1/CTLA-4 雙靶點(diǎn)的 KN046 雙抗，聯(lián)合侖伐替尼在一線 治療 HCC 二期臨床中，已經(jīng)達(dá)到 51.9%的 ORR 和 9.3 個(gè)月的 PFS，安全性方面， 治療出現(xiàn)的三級(jí)以上不良事件(TEAE)為 27.3%，治療中退出臨床（TEAE）的 3 例，值得關(guān)注后續(xù)更新的臨床二期數(shù)據(jù)讀出。
2.4 免疫聯(lián)合療法商業(yè)化放量加速，全球市場預(yù)計(jì)快速增長
肝癌創(chuàng)新藥治療的整體市場將保持高增速，但其市場競爭格局將迎來大換血： 羅氏 T+A 組合（PD-L1+VEGF）預(yù)計(jì)將成為市場領(lǐng)導(dǎo)者，2020 年，T+A 組合在 8 個(gè)國家獲批用于一線晚期 HCC 的 first-in-class（美國、法國、德國、意大利、西 班牙、英國、日本和中國）。 與激酶抑制劑相比，該組合顯示出更好的安全性和 有效性，并立即取代了標(biāo)準(zhǔn)治療(SoC)； GlobalData 預(yù)計(jì)，到 2029 年，該組合的 銷售額仍將是市場領(lǐng)導(dǎo)者。這些藥物的合并銷售額預(yù)計(jì)為 19 億美元，包括生物仿 制藥銷售額，其中 13 億美元(68.4%)的銷售來自一線晚期肝細(xì)胞癌的聯(lián)合治療， 其余來自這些藥物在其他組合和其他治療線中的銷售； 阿斯利康的雙免疫組合度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（I+T 藥），在最新更新進(jìn)入 了一線 HCC 治療的一級(jí)推薦，同時(shí)，一定程度上填補(bǔ)了肝儲(chǔ)備功能較差的肝癌病 人的治療需求，預(yù)計(jì)會(huì)緊跟市場。
全球免疫療法，預(yù)計(jì)整個(gè)類別的銷售額將增長到市場的 72.2%，為 2029 年 的全球銷售額貢獻(xiàn) 38 億美元，并以 28.0% 的復(fù)合年增長率 (CAGR) 增長； TKI 激酶抑制劑將主要成為二線晚期 HCC 的治療選擇，TKI 一線治療的銷售受 到 T+A 組合療法的沖擊，聯(lián)合用藥中 TKI 的銷售也暫時(shí)受到“可樂”組合臨床試驗(yàn) 表現(xiàn)的影響，即其藥效未有顯示出顯著優(yōu)于單藥的臨床收益；綜合上述，多靶 TKI 的使用量將呈下降趨勢，導(dǎo)致市場銷售額下降至 9.5%，或 5.055 億美元，預(yù)計(jì)到 2029 年復(fù)合年增長率為 -2.9%。
根據(jù) Frost & Sullivan 的計(jì)算，中國肝癌藥物市場以 23.7%的年復(fù)合增長率從 2016 年的 30.5 億人民幣增長至了 2020 年的 71.5 億人民幣，并預(yù)計(jì)將在 2025 年達(dá)到 252.8 億人民幣，并最終在 2030 年達(dá)到 452.1 億人民幣，市場潛力巨大。
2.5 其他特殊情況肝癌的治療
MSI-H 型腫瘤： MSI-H 型一般是指 MSI-H 腫瘤，是指微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型腫瘤，MSI-H 腫瘤可發(fā) 生于多個(gè)部位，常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌等。微衛(wèi)星是基因中的一類 短串聯(lián)重復(fù) DNA 序列，對(duì)維持基因組穩(wěn)定和調(diào)控基因表達(dá)十分重要。但如果在 DNA 復(fù)制時(shí)出現(xiàn)插入或缺失，則會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星序列長度的改變，出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn) 定，最終造成細(xì)胞增殖分化異常和腫瘤的發(fā)生。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的癌細(xì)胞可能 在糾正 DNA 在細(xì)胞中復(fù)制時(shí)發(fā)生的錯(cuò)誤的能力方面存在缺陷。 目前，MSI-H 型腫瘤主要的治療方式是使用 PD-1 抑制劑，如 FDA 批準(zhǔn)替雷利珠 單抗用于 MSI-H 型肝細(xì)胞癌的治療。
dMMR 型腫瘤： 腫瘤 dMMR (mismatch repair deficient)，也稱為腫瘤錯(cuò)配修復(fù)缺陷，是指腫瘤錯(cuò)配 修復(fù)基因功能缺陷，導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)蛋白的功能異常，致使 MMR 修復(fù)能力下降或 缺失。腫瘤 dMMR 是一種生物標(biāo)記物，已經(jīng)被證明可以預(yù)測對(duì) PD-1 之類的免疫 檢測點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)，具有這種生物標(biāo)記物腫瘤。臨床上針對(duì)腫瘤 dMMR，研發(fā) 出的泛實(shí)體瘤抗癌藥物 dostarlimab-gxly(多塔利單抗)是一種 PD-1 單抗。2021 年 8 月，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)葛蘭素史克的 dostarlimab-gxly (Jemperli)用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 復(fù)發(fā)性或晚期實(shí)體瘤的成年患者。在 GARNET 臨床試驗(yàn)(NCT02715284) 中，對(duì) 209 名患有 dMMR 復(fù)發(fā)性或晚期實(shí)體瘤的患者，ORR 為 41.6%，完全緩解 率(CR)為 9.1%，部分緩解率為(PR) 32.5%，中位 DOR 為 34.7 個(gè)月。不良反應(yīng)可 控。
2.6 晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)的創(chuàng)新藥治療
肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC) （約占肝癌 5-10%）是指起源于二級(jí)膽管及其分支上 皮的腺癌，ICC 是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率 呈上升趨勢。 近年以 FGFR 抑制劑的 ICC 的創(chuàng)新療法陸續(xù)獲批上市。FGFR 是成纖維細(xì)胞 生長因子受體，F(xiàn)GFR 異常表達(dá)在 ICC 中占比為 9-14%。其中，佩米替尼是美國 Incyte 公司開發(fā)的被 FDA 批準(zhǔn)上市的首款突破性療法治療 ICC，其治療肝內(nèi)膽管 細(xì)胞癌，單藥可獲得 36% ORR，其中完全緩解（CR）的為 2.8%。
隨后，F(xiàn)utibatinib 和 Infigratinib (BGJ398)依次獲批上市用于二線 ICC 的治療， ORR 分別為 42%和 23%。這三款藥成為 FGFR 異常表達(dá)的 ICC 癌癥患者的有效 療法。其他重點(diǎn)泛 FGFR 抑制劑還包括楊森制藥的 Erdafitinib (NJ-42756493) (NCT02365597) ， 阿 斯 利 康 的 AZD4547 (NCT02038673) ， 禮 來 的 LY2874455(NCT01212107)等。
三、在研創(chuàng)新藥和治療技術(shù)
我們同時(shí)應(yīng)該關(guān)注到其他一些治療靶點(diǎn)和創(chuàng)新藥技術(shù)在實(shí)體瘤和晚期惡性腫 瘤中的進(jìn)展，有可能對(duì)肝細(xì)胞癌的治療產(chǎn)生積極影響。 創(chuàng)新藥某一新靶點(diǎn)、新技術(shù)和適應(yīng)癥的藥效驗(yàn)證，有可能對(duì)多種實(shí)體瘤及晚 期惡性腫瘤都有一定療效，進(jìn)而有可能發(fā)展出肝細(xì)胞癌治療的新療法、末線療法、 兜底療法等。
我們梳理了以下幾種靶點(diǎn)和技術(shù)： 1. LAG3 靶點(diǎn)；2. MET/HGF 通路靶點(diǎn)；3. FGF19/FGFR4 通路靶點(diǎn) 4. AI 人工智能 藥物研發(fā)與高選擇性 FGFR2 的發(fā)現(xiàn)；5. 雙特異性抗體； 6. GPC3 靶點(diǎn)。
3.1 LAG3 靶點(diǎn)
LAG3 是新開發(fā)的第三個(gè)上市免疫檢查點(diǎn)抑制劑（繼 PD-1 和 CTLA-4 之后），F(xiàn)DA于 2022 年 5 月 18 日批準(zhǔn)了 Opdualag 復(fù)方制劑，即 Relatlimab+納武單抗 （PD-1+LAG3）用于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤 ， 提供了額外的治療選擇，已經(jīng)顯示出初步比 O+Y 藥（PD-1+CTLA-4）更安全、 耐受性更好，且 PFS 藥效結(jié)果相似： 在臨床試驗(yàn)RELATIVITY-047 (NCT03470922)中，晚期黑色素瘤患者的PFS 為10.2 個(gè)月 vs 納武利尤單抗單藥的 4.6 個(gè)月，尤其是經(jīng)過細(xì)致分析，PFS 的長由 PD-1 低表達(dá)的病人數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，更加支持了 LAG3 抑制所產(chǎn)生的有意義藥效； OS 總生 存期率 12 個(gè)月為 77.0% vs 71.6%，24 個(gè)月為 63.7% vs. 58.3%； 安全性方面， 治療相關(guān)不良事件(TRAE)：18.9% vs 9.7%。LAG3 聯(lián)用的在其他黑色素瘤的積極 期中臨床結(jié)果可以關(guān)注其在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的其他實(shí)體瘤治療的前景。 三靶點(diǎn)聯(lián)用：LAG3+PD-1+VEGF 組合用于肝細(xì)胞癌， Relatlimab(LAG3)+納武單 抗(PD-1)+貝伐珠單抗(VEGF)可能將藥效進(jìn)一步提升；我們重點(diǎn)關(guān)注在研管線 2022 年 5 月 5 日開始的 BMS 的 RELATIVITY-106 一線治療初治晚期/轉(zhuǎn)移性肝細(xì) 胞癌，在布局完善的 CTLA-4，PD-(L)1, VEGF/VEGFR，多靶 TKI 中增加進(jìn)一步 提升藥效的可能性(NCT05337137)?？赡苁艿剿幮?yàn)證的影響的包括布局肝細(xì)胞 癌 LAG3 的信達(dá)生物、康方生物。
3.2 雙特異性抗體
雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb，簡稱雙抗）是通過細(xì)胞融合、重組 DNA、 蛋白質(zhì)工程等技術(shù)制備的人工抗體，可以同時(shí)或先后特異性結(jié)合兩種抗原或同一 抗原的兩個(gè)不同表位。不同于單抗的識(shí)別和結(jié)合一種抗原或抗原表位，雙抗能夠 分別識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位。雙抗有多種結(jié)構(gòu)形式，按是否存在 Fc 區(qū)域在結(jié)構(gòu)上可分為 IgG 樣和非 IgG 樣。 雙抗有潛在的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，可以或同時(shí)抑制/激活同一腫瘤細(xì)胞上的兩個(gè)靶點(diǎn)以增強(qiáng) 其結(jié)合特異性，或單獨(dú)抑制兩者之一，如雙靶點(diǎn)抑制策略；可以把免疫細(xì)胞等效 應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子連接到腫瘤細(xì)胞上，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用，如雙特異 性 T 細(xì)胞銜接器（bispecific T-cell engager，BiTE）； 同時(shí)減少脫靶毒性帶來的不 良反應(yīng)。這種具有雙功能的雙抗作為治療腫瘤的藥物理論上有潛力發(fā)揮比單抗藥 物更高的療效，即“1+1>2”的作用，但目前也有一些爭論，如雙抗是否在具體給藥 方式上，沒有使用兩種單抗聯(lián)用那么靈活，例如 STRIDE 聯(lián)用方案就使用了單次 300 毫克劑量的替西木單抗，隨后每 4 周給予 1500 毫克度伐利尤單抗的辦法； 另外，雙抗的安全性指標(biāo)不同于單抗，需要探索和驗(yàn)證。
目前，已經(jīng)有不少利用雙抗技術(shù)的治療肝細(xì)胞癌和其他實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn) 展中，其中一些應(yīng)用了已驗(yàn)證藥效的 PD-(L)1 與 VEGF、CTLA-4 的結(jié)合，另一些 嘗試融入新靶點(diǎn)如 LAG3。我們認(rèn)為應(yīng)該持續(xù)關(guān)注雙抗技術(shù)在實(shí)體瘤和 HCC 的臨 床進(jìn)展。從全球 PD-(L)1 研發(fā)進(jìn)展來看，研發(fā)進(jìn)度較快 MacroGenics 公司的 MGD-013，進(jìn)入臨床 II/III 期，但是因?yàn)榘踩钥紤]，臨床試驗(yàn)終止了。
3.3 MET/HGF 通路靶點(diǎn)
MET 肝細(xì)胞生長因子受體（c-MET，也稱為酪氨酸蛋白激酶）與肝細(xì)胞生長因子 （hepatocyte growth factor, HGF）是一對(duì)給體和受體，這一組信號(hào)通路在癌癥進(jìn)展 和侵襲中的作用，是一個(gè)被證實(shí)的驅(qū)動(dòng)癌基因，影響腫瘤生成（Oncogenesis）等。
MET 基因位于人類 7 號(hào)染色體長臂（7q21-31），長度約 125kb，同時(shí)含有 21 個(gè)外 顯子。c-MET 是 MET 基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪 氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外 Sema 域、PSI 域、 IPT 域和膜內(nèi) JM 域、催化 TK 域、C 末端組成，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞。 MET 的三種不同形式的致癌突變，在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、膠 質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌等多種實(shí)體瘤中出現(xiàn)，在 HCC 肝癌細(xì)胞和肝正常細(xì)胞中表達(dá)中 位數(shù)分別為 16.7：8.1； HCC 中 MET 高表達(dá)約占 50%，針對(duì)性開發(fā) HCC 治療的 方案有較大患者需求。 2020 年 3 月，默克公司的口服 MET 抑制劑 TEPMETKO（Tepotinib，特泊替尼） 在日本上市，用于治療 MET ex14 跳躍突變、不可切除的、晚期或復(fù)發(fā)性 NSCLC 患者。TEPMETKO 是日本第一個(gè)也是全球首個(gè)針對(duì) MET 獲批的靶向藥。
默克的特泊替尼用于二線 MET 高表達(dá)病人 HCC 治療臨床試驗(yàn)中，ORR 為 8.2%， OS 為 9.3 vs 8.6，作為單藥的藥效有限，對(duì)于一部分 MET 高表達(dá) HCC 患者帶來 可能性，可以持續(xù)關(guān)注適合于開發(fā)后續(xù)聯(lián)合用藥；鑒于以往小分子靶向藥在肝疾 病的整體藥效和不良反應(yīng)。值得注意的是，卡馬替尼在肝癌 HCC 的治療中，ORR 為 10%，但是經(jīng)分析，其在 MET 超高表達(dá)組的 ORR 為 30%，可能對(duì)于特定表達(dá) 基線以上的肝癌患者能產(chǎn)生顯著臨床收益，期待進(jìn)一步的研究。
MET 靶點(diǎn)國內(nèi)外在研藥物數(shù)量較多，和黃藥業(yè)的沃瑞沙(賽沃替尼, Savolitinib)研 發(fā)進(jìn)度較快, 新藥已上市用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具 有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子 14 跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 成人患者。在 4 月中旬的美國 AACR 會(huì)議上，和黃藥業(yè)公布了賽沃替尼治療一線 至三線的 MET 過表達(dá)的胃腸道間質(zhì)瘤/胃癌（GC/GEJ）的臨床二期數(shù)據(jù)，整體 ORR為45%（9/20），其中MET GCN高表達(dá)組為50%（8/16），4個(gè)月DoR為85.7%， TRAE 中斷治療為 1 例。二期臨床數(shù)據(jù)良好，產(chǎn)品有潛力。相比與 MET 在其他實(shí) 體瘤管線的競爭較為擁擠，如在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的競爭比較激烈，賽沃替尼 在胃癌的進(jìn)度有一定的先發(fā)優(yōu)勢。
HGF 和 MET 作為一對(duì)給體和受體，對(duì)這兩個(gè)的抑制都有可能對(duì)該 MET/HGF 通 路起作用，抑制或調(diào)節(jié)下游相關(guān)通路，產(chǎn)生藥效。近年，HGF 大分子單抗抑制劑 在實(shí)體瘤中的臨床實(shí)驗(yàn)陸續(xù)開展，Rilotumumab 等幾個(gè)大分子抑制劑的聯(lián)用暫時(shí) 沒有顯示出比所對(duì)比療法的明顯優(yōu)勢。例如，Rilotumumab 在治療復(fù)發(fā)性惡性膠 質(zhì)瘤中，與貝發(fā)珠單抗聯(lián)用組相比貝伐珠單抗單藥方案，沒有顯著藥效提升。我 們對(duì) HGF/MET 靶點(diǎn)相關(guān)藥物在 HCC 中的應(yīng)用持續(xù)觀察。
3.4 FGF/FGFR 通路
FGF19/FGFR4 通路
肝細(xì)胞癌中的 FGF19/FGFR4 通路的激活導(dǎo)致 FGF 受體底物 2 (FRS2) 的形成 和生長因子受體結(jié)合蛋白 2 (GRB2) 復(fù)合物，最終會(huì)激活 Ras–Raf –ERK1/2MAPK 和 PI3K–Akt 通路，這些通路的異常激活主要是參與到了腫瘤的惡性增殖和抵抗 細(xì)胞凋亡中。FGFR4 在肝癌細(xì)胞和正常肝細(xì)胞中表達(dá)中位數(shù)是 68.8 vs 35.1。
和譽(yù)生物的 Irpagratinib 是一種 FGFR4 選擇性抑制劑。對(duì)于 FGF19 過表達(dá)的晚期 HCC 患者進(jìn)行 Irpagratinib (ABSK021)聯(lián)合羅氏抗 PD-L1 抗體阿替利珠單抗的 II 期試驗(yàn)。首例患者于 2022 年 1 月給藥?；颊呷虢M工作正在進(jìn)行中。初步概念驗(yàn)證 數(shù)據(jù)顯示，Irpagratinib I 期在 FGF19+ HCC 患者中有良好的療效，在 FGF19 高表 達(dá)患者中有 22%的 ORR (4/18)，在 160mg 每日兩次 FGF19 免疫組化陽性(IHC+)群組中 ORR 為 33.3% (2/6)。Irpagratinib 在所有群組均具有良好的耐受性。 基石藥業(yè)/Bluprint 的 Fisogatinib (BLU-554, CS3008)是一種不可逆的 FGFR4 共價(jià) 抑制劑，在與 PD-1(CS1001)聯(lián)用治療的案例中，披露了 4 位肝細(xì)胞癌病人中 2 位 獲得了 ORR；單藥方案中，在 FGF19 IHC+的既往未接受過 TKI 治療的晚期中國 HCC 患者中初步顯示出良好的療效，ORR 為 36.4%（4/11，其中 3 例 PR 為確認(rèn) PR）；3 例確認(rèn)的腫瘤緩解患者療效持續(xù)并于數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在治療中。
3.5 AI 人工智能藥物研發(fā)—高選擇性靶點(diǎn)研發(fā)解決方案與 FGFR2 選擇 性抑制劑
我們之前在肝內(nèi)膽管癌(ICC)的已上市創(chuàng)新療法中介紹了泛FGFR抑制劑的靶向療 法。其重點(diǎn)泛 FGFR 抑制劑包括了 Incyte 的 Pemigatinib，Taiho 的 Futibatinib，楊 森制藥的 Erdafitinib (NJ-42756493)，阿斯利康的 AZD4547，禮來的 LY2874455 等。近年有研究發(fā)現(xiàn)，泛 FGFR1,2,3,4 的抑制中，F(xiàn)GFR1,2,3,4 各個(gè)亞型靶點(diǎn)結(jié)構(gòu) 非常接近，想要開發(fā)針對(duì)單一亞型的抑制劑非常困難。同時(shí)，有一些證據(jù)顯示， 對(duì) 4 個(gè)亞型的抑制可能是造成目前泛 FGFR 不良反應(yīng)較高的原因之一。脫靶毒性 中高磷血癥可能來源于 FGFR1 ，而腹瀉可能源于 FGFR4。 Relay Therapeutics 對(duì)應(yīng)開發(fā)出了高度選擇性的 FGFR2 抑制劑 RLY4008。2022 年 9 月的 ESMO 會(huì)議報(bào)道了未經(jīng)其他 FGFRi 治療的肝內(nèi)膽管癌患者的 RLY4008 單 藥治療中期結(jié)果，獲得 88%的非常高的 ORR (15/17)，而對(duì)比泛 FGFR 抑制劑在這 一患者群體僅獲得 36-42%的 ORR。這一高選擇性微小結(jié)構(gòu)差異的分析捕捉，正 是由于其 Relay Tx–Dynamo? 技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)。
Relay Tx 是綜合了冷凍電鏡與 AI 模擬，模擬出長時(shí)間的靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的 過程。通過這樣找到了靶點(diǎn)口袋的細(xì)微差異，從頭設(shè)計(jì)分子，用 AI 篩選和模擬藥 物分子與靶點(diǎn)的結(jié)合效果，從中挑選出最有潛力的先導(dǎo)化合物，然后再去實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 證，省去了大量繁瑣工作，實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)藥物研發(fā)難以做到的篩選效率。傳統(tǒng)單一 依靠冷凍電鏡的靜態(tài)、穩(wěn)定態(tài)的 FGFR1 靶點(diǎn)蛋白與 FGFR2 靶點(diǎn)蛋白看似一模一 樣，幾乎沒有差別。而在 AI 模擬的動(dòng)態(tài)之下，F(xiàn)GFR2 的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)細(xì)小差別得以暴露，科學(xué)家以此設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了 FGFR2 的高選擇性抑制。 Relay 公司的 AI 技術(shù)平臺(tái)綜合運(yùn)用了 Alpha Fold2 人工智能技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù) (ML-DEL )、主動(dòng)學(xué)習(xí)(Active learning)、AI 生成式設(shè)計(jì)(Generative design)、基于 從頭算法的藥代動(dòng)力學(xué) AI 模型(in silico ADME/PK model)。 AI 技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用，提升了藥物發(fā)現(xiàn)的天花板，在傳統(tǒng)研發(fā)模式下被認(rèn) 為“不可成藥”(Undruggable)的靶點(diǎn)或選擇性更有希望會(huì)相繼兌現(xiàn)。
3.6 GPC-3 靶點(diǎn)
Glypican-3 (GPC3)通過糖基磷脂酰肌醇錨與細(xì)胞表面相連，是磷脂酰肌醇蛋白聚 糖家族的一員，GPC3 是一種細(xì)胞表面靶點(diǎn)、大分子藥物靶點(diǎn)；是一種特異性上 調(diào)的膜相關(guān)蛋白聚糖。在肝細(xì)胞癌 (HCC) 中，在大多數(shù) (70– 100%) 的 HCC 中 高表達(dá), 并被認(rèn)為在 HCC 腫瘤發(fā)生(tumergenesis)中發(fā)揮作用，盡管很少或不在 正常細(xì)胞中表達(dá)肝組織，使其成為 HCC 的完美診斷和潛在治療靶點(diǎn)。GPC3 在 肝癌和正常肝細(xì)胞中表達(dá)差異巨大，中位數(shù)分別為 148.16 比 0.92，肝癌是 GPC3 表達(dá)中位數(shù)最高的癌癥，這種差異可以理解為正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的區(qū)分度 大，藥物研發(fā)中的潛在的治療窗口大，毒性和劑量窗口大。
幾個(gè) GPC3-基于臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，最近有幾項(xiàng)創(chuàng)新的 GPC3 靶向治療方法已 經(jīng)出現(xiàn)并取得了令人興奮的結(jié)果，包括抗 GPC3 疫苗、抗 GPC3 免疫毒素，與免 疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB) 聯(lián)合治療，以及嵌合抗原受體 (CAR) T 或自然殺傷（NK）細(xì) 胞。 羅氏 2012 年就開始了其 GC33 單抗治療肝細(xì)胞癌的二期臨床試驗(yàn)，但是治療效果 不突出，說明將 GPC3 作為一種治療靶點(diǎn)，通過抑制 GPC3 靶點(diǎn)本身來治療 HCC 的策略暫時(shí)不成立，但是其安全性被驗(yàn)證是可控的。但是這不妨礙以 GPC3 為靶 點(diǎn)的其他生物技術(shù)，如 GPC3-ADC，GPC3 的 CAR-T 等主要利用該靶點(diǎn)來抓取、 鎖定、投遞藥物組分或藥效組分的生物技術(shù)，該靶點(diǎn)的安全性，和 HCC 與正常細(xì) 胞表達(dá)巨大差異的特性成為關(guān)鍵優(yōu)勢。
科濟(jì)藥業(yè)的 CAR-T 在 HCC 的應(yīng)用是 CT011，在二線以上 HCC 治療中，12 個(gè)月 OS 為 42.0%，36 個(gè)月 OS 為 10.5%。CAR-T 產(chǎn)品由于需要離體培養(yǎng)，治療成本較 高，因而對(duì)藥效提出更高要求，單藥暫未顯示出非常顯著臨床收益，可能 CAR-T 在實(shí)體瘤中的整體表現(xiàn)的影響。
2022 年 8 月，科濟(jì)藥業(yè)報(bào)道了一名晚期肝細(xì)胞癌患者在接受 GPC3-CAR-T 細(xì)胞 (CT011)+索拉非尼的聯(lián)合治療后，獲得了完全緩解(CR)和長期生存的案例。案例 顯示，一名患有乙型肝炎的肝細(xì)胞癌 60 歲亞裔男性，在手術(shù)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，入 組后，患者接受了單采，單采 7 天后，開始服用索拉非尼，400 mg BID，同時(shí)接 受 4 個(gè)周期的 GPC3 CAR-T 治療，共輸注 4 x 109 個(gè)細(xì)胞?；颊邚牡谌齻€(gè)月開始達(dá)到部分緩解（PR），超過 36 個(gè)月腫瘤無進(jìn)展，在第一次注射后保持完全緩解狀 態(tài)超過 24 個(gè)月。這是首個(gè)完全緩解病例，CAR-T 聯(lián)合療法可能成為治療肝細(xì)胞 癌的一種有前景療法。 在 GPC3 靶點(diǎn)方向管線，羅氏走在前列，但尚未能拿出顯著藥效提升的治療方案。 遠(yuǎn)期展望 GPC3 靶點(diǎn)創(chuàng)新藥技術(shù)，一些 GPC3-ADC 已經(jīng)顯示出非常優(yōu)異的臨床前 藥效。這些技術(shù)創(chuàng)新有望吸取羅氏 GC33 藥物的經(jīng)驗(yàn)，基于 GPC3 靶點(diǎn)，利用肝 細(xì)胞癌高表達(dá)的獨(dú)有特點(diǎn)，結(jié)合新的抑癌策略、治療邏輯和遞藥方式等，有望給 出肝細(xì)胞癌治療的新方案。我們從遠(yuǎn)期的角度關(guān)注 GPC3 和 ADC 以及 BiTE 所結(jié) 合的管線，國內(nèi)生物藥企 ADC 研發(fā)背景的公司可能收益，可以快篩跟進(jìn)。
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